Caspasa структура, видове и функции



на каспази те са ефекторни протеини на програмирания път на клетъчна смърт или апоптоза. Те принадлежат към семейство на високо запазени цистеин-зависими и аспартат-специфични протеази, от които идва тяхното име.

Те използват цистеинов остатък в тяхното активно място като каталитичен нуклеофил за разцепване на протеинови субстрати с остатъци на аспарагинова киселина в техните структури и тази функция е от решаващо значение за изпълнението на апоптотичната програма.

Апоптозата е изключително важно събитие в многоклетъчните организми, тъй като тя играе важна роля в поддържането на хомеостазата и целостта на тъканите..

Ролята на каспазите в апоптозата допринася за критичните процеси на хомеостазата и ремонта, както и за разцепването на структурните компоненти, които водят до подреден и систематичен демонтаж на клетката, която умира..

Тези ензими са описани за първи път в C. elegans и след това свързаните гени са открити при бозайници, където техните функции са установени чрез различни генетични и биохимични подходи..

индекс

  • 1 Структура
    • 1.1 Активиране
  • 2 вида
  • 3 Функции
    • 3.1 Апоптотични функции
    • 3.2 Неапоптотични функции
    • 3.3 Имунна функция
    • 3.4 В клетъчната пролиферация
    • 3.5 Други функции
  • 4 Препратки

структура

Всяка активна каспаза е получена от обработката и самоасоциирането на две про-каспазни прекурсори на зимоген. Тези прекурсори са тристранни молекули с "латентна" каталитична активност и с молекулно тегло от 32 до 55 kDa..

Трите области са известни като р20 (голям вътрешен централен домен от 17-21 kDa и съдържащ активния сайт на каталитичната субединица), р10 (С-краен домен на 10-13 kDa, известен също като малка каталитична субединица) и DD домейн. (домен на смъртта, 3-24 kDa, разположен на N-терминалния край).

В някои про-каспази домените р20 и р10 са разделени чрез малка последователност на разстояние. Про-домейните на смъртта или DD при N-терминалния край имат 80-100 остатъка, които съставляват структурните мотиви на суперсемейството, участващи в трансдукцията на апоптотични сигнали..

DD домейн, на свой ред, е разделена на две поддомейни, смъртта ефекторни (DED) и домейн на подбор каспаза (карта), които са образувани от а-спирали 6-7 амфипатично антипаралелни взаимодейства с други протеини чрез електростатични или хидрофобни взаимодействия.

Каспазите притежават много запазени остатъци, които са отговорни за общото установяване на структурата и нейното взаимодействие с лиганди по време на сглобяването и обработката на зимогени, както и с други регулаторни протеини..

Про-каспазите 8 и 10 имат два DED домена, подредени в тандем в рамките на техния домен. Про-каспазите 1, 2, 4, 5, 9, 11 и 12 имат CARD домейн. И двата домена са отговорни за набирането на инициаторни каспази за индукционни комплекси на смърт или възпаление.

активиране

Всяка про-каспаза се активира чрез реакция на специфични сигнали и чрез селективна протеолитична обработка в специфични остатъци на аспарагинова киселина. Обработката завършва с образуването на хомодимерни протеази, които инициират апоптотичния процес.

Инициаторните каспази се активират чрез димеризация, докато ефекторите се активират чрез разцепване на междудомените. Има два начина за активиране на каспазите; външните и вътрешните.

Външният път или път, медииран от рецептора на смъртта, включва участието на комплекса за сигнализиране на смъртта като активаторен комплекс за про-каспази-8 и 10.

Вътрешният път или пътя, медииран от митохондриите, използва апоптозома като активиращ комплекс за про-каспаза-9.

тип

Бозайниците имат около 15 различни каспази, идващи от едно и също генетично семейство. Тази суперфамилия обхваща други подсемейства, които са категоризирани в зависимост от позицията на про-домейните и техните функции.

Обикновено в бозайниците са известни 3 подкласа каспази:

възпалително или група I 1-Каспазите: каспази голяма про-домен (каспаза-1, каспаза-4, каспаза-5, каспаза-12, каспаза-13 и каспаза-14), който има ключова роля в узряването на цитокини и във възпалителния отговор.

2-инициатор каспазите апоптоза или група II имат про-домен дълго (90 аминокиселини), съдържащ или DED домен (каспаза-8 и каспаза-10) или набиране домейн каспаза (каспаза-2 и caspasa-9)

3-ефекторни каспази или група III: притежават къси про-домени (20-30 аминокиселини).

функции

Повечето от функциите на отделните каспази са изяснени чрез експерименти на генетично заглушаване или получаване на мутанти, установявайки специфични функции за всеки един..

Апоптотични функции

Въпреки че съществуват апоптотични пътища, независими от каспазите, тези ензими са критични за много от събитията на програмираната клетъчна смърт, необходима за правилното развитие на повечето системи от многоклетъчни организми..

В апоптозните процеси, каспазните инициатори са каспази -2, -8, -9 и -10, докато сред ефекторните каспази са каспазите -3, -6 и -7..

Техните специфични вътреклетъчни цели включват протеини от ядрената ламина и цитоскелета, чието разцепване стимулира клетъчната смърт..

Неапоптотични функции

Каспазите не само играят апоптотична роля в клетката, тъй като активирането на някои от тези ензими е доказано в отсъствието на процеси на клетъчна смърт. Неапоптозната му роля включва протеолитични и непротеолитични функции.

Те участват в протеолитичната обработка на ензими, за да се избегне разрушаването на клетките; сред неговите цели са протеини като цитокини, кинази, транскрипционни фактори и полимерази.

Тези функции са възможни благодарение на пост-транслационната обработка на про-каспазите или техните протеолитични цели, към пространственото разделяне на ензимите между клетъчните отделения или към регулирането с други ефекторни протеини нагоре.

Имунна функция

Някои каспази участват в обработката на важни фактори в имунната система, такъв е случаят с каспаза-1, който обработва про-интерлевкин-1р, за да образува зрял IL-1 р, който е ключов медиатор за възпалителния отговор..

Каспаза-1 също така е отговорна за обработката на други интерлевкини като IL-18 и IL-33, които участват във възпалителния отговор и вродения имунен отговор..

В клетъчната пролиферация

В много отношения каспазите участват в клетъчната пролиферация, особено в лимфоцитите и другите клетки на имунната система, като каспаза-8 е един от най-важните включени ензими..

Изглежда, че каспаза-3 има функции в регулацията на клетъчния цикъл, тъй като е в състояние да обработи инхибитора циклин-зависима киназа (CDK) р27, което допринася за прогресирането на индукцията на клетъчния цикъл..

Други функции

Някои каспази участват в развитието на клетъчната диференциация, особено на клетките, които влизат в постмитотично състояние, което понякога се счита за непълен процес на апоптоза..

Каспаза-3 е критична за правилното диференциране на мускулните клетки и други каспази също участват в диференциацията на миелоиди, моноцити и еритроцити..

препратки

  1. Chowdhury, I., Tharakan, B., & Bhat, G. K. (2008). Caspases - Актуализация. Сравнителна биохимия и физиология, Част Б, 151, 10-27.
  2. Degterev, A., Boyce, M., & Yuan, J. (2003). Десетилетие каспази. Oncogene, 22, 8543-8567.
  3. Earnshaw, W.C., Martins, L.M., & Kaufmann, S.H. (1999). Млекопитаещи каспази: структура, активиране, субстрати и функции по време на апоптоза. Годишен преглед на биохимията, 68, 383-424.
  4. Lodish, H., Berk, A., Kaiser, C.A., Krieger, M., Bretscher, A., Ploegh, H., ... Martin, K. (2003). Molecular Cell Biology (5-то изд.). Freeman, W. H. & Company.
  5. Nicholson, D., & Thornberry, N. (1997). Каспази: убийствени протеази. TIBS Reviews, 22, 299-306.
  6. Stennicke, H. R., & Salvesen, G. S. (1998). Свойства на каспазите. Biochimica et Biophysica Acta, 1387, 17-31.