Кетогенеза типове кетонни тела, синтез и разграждане



на cetogénesis е процесът, чрез който се получават ацетоацетат, р-хидроксибутират и ацетон, които заедно се наричат ​​кетонни тела. Този сложен и фино регулиран механизъм се извършва в митохондриите, от катаболизма на мастните киселини.

Получаването на кетоновите тела става, когато организмът е подложен на изчерпателни периоди на гладуване. Въпреки че тези метаболити се синтезират най-вече в чернодробните клетки, те се откриват като важен източник на енергия в различни тъкани, като скелетни мускули и сърдечни и мозъчни тъкани..

Hydroxy-хидроксибутират и ацетоацетат са метаболити, използвани като субстрати в сърдечния мускул и бъбречната кора. В мозъка, кетоновите тела стават важни източници на енергия, когато тялото е изчерпало своя глюкозен резерв.

индекс

  • 1 Общи характеристики
  • 2 Видове и свойства на кетоновите тела
  • 3 Синтез на кетонни тела
    • 3.1 Условия за кетогенеза
    • 3.2 Механизъм
    • 3.3 β-окисление и кетогенеза са свързани
    • 3.4 Регулиране на β-окислението и неговото въздействие върху кетогенезата
  • 4 Деградация
  • 5 Медицинска значимост на кетоновите тела
    • 5.1 Захарен диабет и натрупване на кетонни тела
  • 6 Препратки

Общи характеристики

Кетогенезата се счита за много важна физиологична функция или метаболитен път. Обикновено този механизъм се извършва в черния дроб, въпреки че е доказано, че той може да се проведе в други тъкани, способни да метаболизират мастни киселини..

Образуването на кетонни тела е основно метаболитно производно на ацетил-КоА. Този метаболит се получава от метаболитния път, известен като β-окисление, което е разграждането на мастни киселини..

Наличието на глюкоза в тъканите, където се наблюдава бета-окисление, определя метаболитната съдба на ацетил-СоА. В определени ситуации окислените мастни киселини са насочени почти изцяло към синтеза на кетонни тела.

Видове и свойства на кетоновите тела

Основното кетоново тяло е ацетоацетат или ацетооцетна киселина, която се синтезира най-вече в чернодробните клетки. Другите молекули, които образуват кетоновите тела, са получени от ацетоацетата.

Редукцията на ацетооцетната киселина води до получаване на D-P-хидроксибутират, второто кетоново тяло. Ацетонът е съединение, което е трудно да се разгради и се произвежда чрез спонтанна реакция на декарбоксилиране на ацетоацетат (така че не изисква намеса на някой ензим), когато е налице във високи концентрации в кръвта..

Определянето на кетонни тела е организирано по конвенция, тъй като строго погледнато, β-хидроксибутиратът няма кетонна функция. Тези три молекули са разтворими във вода, което улеснява транспортирането им в кръвта. Неговата основна функция е да осигурява енергия на определени тъкани като скелетния и сърдечния мускул.

Ензимите, участващи в образуването на кетонни тела, са предимно в клетките на черния дроб и бъбреците, което обяснява защо тези две места са основните производители на тези метаболити. Синтезът му се среща единствено и изключително в митохондриалната матрица на клетките.

След като тези молекули се синтезират, те отиват в кръвния поток и отиват в тъканите, които ги изискват, където те се разграждат до ацетил-CoA.

Синтез на кетонни тела

Условия за кетогенеза

Метаболитната съдба на ацетил-КоА от β-окислението зависи от метаболитните изисквания на организма. Той се окислява до CO2 и Н2Или чрез цикъла на лимонена киселина или синтеза на мастни киселини, ако метаболизмът на липиди и въглехидрати е стабилен в организма.

Когато организмът се нуждае от образуването на въглехидрати, оксалоацетат се използва за производство на глюкоза (глюконеогенеза) вместо да започне цикъла на лимонената киселина. Това се случва, както е споменато, когато тялото има известна неспособност да получи глюкоза, в случаи като продължително гладуване или наличие на диабет..

Поради това, ацетил-СоА, получен в резултат на окислението на мастни киселини, се използва за производството на кетонни тела.

механизъм

Процесът на кетогенеза започва от продуктите на β-окислението: ацетацетил-CoA или ацетил-CoA. Когато субстратът е ацетил-CoA, първият етап включва кондензация на две молекули, реакция, катализирана от ацетил-CoA трансфераза, за да се получи ацетацетил-CoA.

В acetacetil-CoA се кондензира с трета ацетил-СоА чрез действието на HMG-CoA синтаза, инхибитори на HMG-CoA за производство (β-хидрокси-β-метилглутарил-СоА). На HMG-CoA да ацетоацетат разгражда и ацетил-СоА от действие на HMG-CoA лиаза. Така се получава първата кетон тялото.

Ацетоацетат се редуцира до β-хидроксибутират чрез интервенция на β-хидроксибутиратдехидрогеназа. Тази реакция зависи от NADH.

Главното ацетоацетатно кетоново тяло е β-кетокиселина, която претърпява неензимно декарбоксилиране. Този процес е прост и произвежда ацетон и СО2.

Тази поредица от реакции води до образуването на кетонни тела. Тези, които са разтворими във вода, могат да се транспортират лесно през кръвния поток, без да е необходимо да се закотвят в структурата на албумина, какъвто е случаят с мастни киселини, които са неразтворими във водна среда..

Oxid-окислението и кетогенезата са свързани

Метаболизмът на мастни киселини произвежда субстрати за кетогенеза, така че тези два пътя са функционално свързани.

Ацетоацетил-СоА е инхибитор на метаболизма на мастни киселини, тъй като спира активността на ацил-СоА дехидрогеназата, която е първият ензим на β-окислението. В допълнение, той също така упражнява инхибиране върху ацетил-СоА трансфераза и HMG-CoA синтаза.

HMG-CoA синтаза, предмет от СРТ-I (ензим, участващ в производството на карнитин ацил β-окисление в), представлява важна регулаторна роля в образуването на мастни киселини.

Регулиране на β-окислението и неговия ефект върху кетогенезата

Храненето на организмите регулира сложен набор от хормонални сигнали. Въглехидратите, аминокиселините и липидите, консумирани в диетата, се отлагат под формата на триацилглицероли в мастната тъкан. Инсулин, анаболен хормон, участва в синтеза на липиди и образуването на триацилглицероли.

На нивото на митохондриите, β-оксидирането се контролира от влизането и участието на някои субстрати в митохондриите. Ензимът СРТ I синтезира ацил-карнитин от цитозолен Ацил СоА.

Когато организмът се храни, ацетил-CoA карбоксилазата се активира и цитратът повишава нивата на CPT I, докато неговото фосфорилиране намалява (циклична AMP-зависима реакция).

Това причинява натрупване на малонил КоА, което стимулира синтеза на мастни киселини и блокира тяхното окисление, като предотвратява генерирането на безплоден цикъл..

В случай на гладно, активността на карбоксилаза е много ниска, защото нивата на ензим СРТ АЗ са намалени и фосфорилиран, активиране и насърчаване на липидното окисление, който впоследствие се позволи образуването на кетонни тела чрез ацетил-СоА.

деградация

Кетоновите тела дифузират от клетките, където се синтезират и транспортират до периферните тъкани от кръвния поток. В тези тъкани те могат да бъдат окислени чрез цикъла на трикарбоксилната киселина.

В периферните тъкани, р-хидроксибутиратът се окислява до ацетоацетат. След това настоящият ацетоацетат се активира от ензима 3-кетоацил-СоА трансфераза.

Сукцинил-СоА действа като донор на CoA, превръщайки се в сукцинат. Активирането на ацетоацетат се случва, за да се предотврати превръщането на сукцинил-CoA в сукцинат в цикъла на лимонената киселина, с свързания синтез на GTP чрез действието на сукцинил-CoA синтаза.

Полученият ацетоацетил-CoA претърпява тиолитично разцепване, произвеждащо две ацетил-CoA молекули, които са включени в цикъла на трикарбоксилната киселина, по-известен като цикълът на Krebs..

Чернодробните клетки нямат 3-кетоацил-CoA трансфераза, предотвратявайки активирането на този метаболит в тези клетки. По този начин се гарантира, че кетоновите тела не се окисляват в клетките, в които са произведени, но могат да бъдат прехвърлени в тъканите, където се изисква тяхната активност..

Медицинска значимост на кетоновите тела

В човешкото тяло високите концентрации на кетонни тела в кръвта могат да предизвикат специални състояния, наречени ацидоза и кетонемия.

Производството на тези метаболити съответства на катаболизма на мастни киселини и въглехидрати. Една от най-честите причини за патологично състояние на кетогенеза е високата концентрация на оцетните дикарбонатни фрагменти, които не се разграждат от пътя на окисление на трикарбоксилната киселина..

В резултат на това се наблюдава повишаване на нивата на кетонни тела в кръвта над 2 до 4 mg / 100 N и тяхното присъствие в урината. Това води до нарушаване на междинния метаболизъм на споменатите метаболити.

Някои дефекти в хипофизната неврогландуларното фактори, които регулират синтеза и разграждането на кетонни тела, от нарушения в метаболизма на въглеводороди, са отговорни за състоянието на hyperketonemia.

Захарен диабет и натрупване на кетонни тела

Захарен диабет (тип 1) е ендокринно заболяване, което причинява увеличаване на производството на кетонни тела. Недостатъчното производство на инсулин забранява транспортирането на глюкоза към мускулите, черния дроб и мастната тъкан, като по този начин се натрупва в кръвта..

Клетките при липса на глюкоза започват процеса на глюконеогенеза и разграждането на мазнините и протеините, за да възстановят техния метаболизъм. В резултат на това се намаляват концентрациите на оксалоацетат и се увеличава окислението на липидите.

Тогава има натрупване на ацетил-CoA, което в отсъствието на оксалоацетат не може да следва пътя на лимонената киселина, причинявайки високо производство на кетонни тела, характерни за това заболяване..

Натрупването на ацетон се открива чрез присъствието му в урината и дишането на хора, които имат това състояние, и всъщност е един от симптомите, които показват проявата на това заболяване..

препратки

  1. Blázquez Ortiz, C. (2004). Кетогенеза в астроцитите: характеризиране, регулиране и възможна цитопротективна роля (Докторска дисертация, Universidad Complutense de Madrid, Служба за публикации).
  2. Девлин, Т. М. (1992). Учебник по биохимия: с клинични корелации.
  3. Garrett, R. H., & Grisham, C. M. (2008). биохимия. Томсън Брукс / Коул.
  4. McGarry, J.D., Mannaerts, G.P., & Foster, D.W. (1977). Възможна роля на маланил-СоА в регулацията на окислението и кетогенезата на чернодробните мастни киселини. Вестник за клинично изследване, 60(1), 265-270.
  5. Мело, В., Руис, В. М., и Куамати, О. (2007). Биохимия на метаболитните процеси. Реверте.
  6. Nelson, D.L., Lehninger, A.L., & Cox, M.M. (2008). Принципите на биохимията на Ленингер. Macmillan.
  7. Pertierra, A. G., Gutiérrez, C. V., & Others, C. M. (2000). Основи на метаболитната биохимия. Редакция Тебар.
  8. Voet, D., & Voet, J.G. (2006). биохимия. Ed. Panamericana Medical.