Характеристики, структура и функции на домейн SH2



на SH2 домейн (Src Homology 2) е протеинов домен, силно запазен в еволюцията и присъстващ в повече от 100 различни протеини, като най-забележителният е онкопротеинът src, участващ в процеса на сигнална трансдукция в клетката.

Функцията на домейна е свързването към фосфорилирани тирозинови последователности в бели протеини; този съюз предизвиква серия от сигнали, които регулират експресията на гените. Този домен също е открит в ензима тирозин фосфатаза.

Обикновено SH2 домейни са открити заедно с други домени, които са свързани с пътища на сигнална трансдукция. Една от най-често срещаните взаимодействия е връзката с SH2 и SH3 домейна, която изглежда участва в регулирането на взаимодействието с богати на пролин последователности.

Протеините могат да съдържат единичен SH2 домен или повече от един, какъвто е случаят с GAP протеина и р85 субединицата на фосфоинозитол 3-кинази.

Домейнът SH2 е широко изследван от фармацевтичната индустрия, за да се генерират лекарства за борба с болести като рак, алергии, автоимунни заболявания, астма, СПИН, остеопороза и др..

индекс

  • 1 Характеристики
  • 2 Структура
  • 3 Функции
  • 4 Еволюция
  • 5 Клинични последствия
    • 5.1 Лимфопролиферативна свързана с X
    • 5.2 Агамаглобулинемия, свързана с Х хромозомата
    • 5.3 Синдром на Нунан
  • 6 Препратки

функции

SH2 доменът се състои от около 100 аминокиселини, свързани с каталитични домени. Най-очевидният пример са тирозин киназните ензими, които са отговорни за катализиране на прехвърлянето на фосфатна група от АТР в тирозинови аминокиселинни остатъци..

В допълнение, SH2 домейни са докладвани в некаталитични домени като crk, grb2 / sem5 и nck.

SH2 домейните присъстват във висшите еукариоти и се предполага, че те също се появяват в дрожди. По отношение на бактериите, в Escherichia coli докладван е модул, напомнящ за домейн SH2.

Src протеинът е първата открита тирозин киназа, която при мутиране вероятно участва в регулирането на киназната активност и също в насърчаване на взаимодействията на тези протеини с други компоненти в клетката..

След откриването на домейните в scr протеина, домейнът SH2 беше идентифициран в голям брой много разнообразни протеини, включително протеин тирозин кинази и транскрипционни фактори..

структура

Структурата на домейн SH2 е разкрита чрез използването на техники като рентгенова дифракция, кристалография и ЯМР (ядрен магнитен резонанс), намиране на общи модели във вторичната структура на изследваните SH2 домени..

Домейнът SH2 има пет силно запазени мотива. Общият домейн се състои от център от β листове с малки съседни части от антипаралелни β листове, оградени от две α спирала.

Аминокиселинните остатъци от едната страна на листа и в N терминалната област аА участват в координацията на свързването на пептидите. Обаче останалите характеристики на протеините са доста променливи сред изследваните области.

В крайния въглероден участък, изолевцинов остатък се намира в третата позиция и образува хидрофобен джоб на повърхността на SH2 домена..

Важна особеност е наличието на два региона, всеки от които има определена функция. Зоната, разположена между първата а-спирала и β-листа, е мястото за разпознаване на фосфотирозин.

Също така, участъкът между бета-листа и а-спиралата на крайния въглерод образуват област, отговорна за взаимодействието с крайните въглеродни остатъци на фосфотирозин.

функции

Функцията на SH2 домена е разпознаването на фосфорилиращото състояние в аминокиселинните тирозинови остатъци. Това явление е решаващо за трансдукцията на сигнали, когато молекула, разположена от външната страна на клетката, се разпознава от рецептор в мембраната и се обработва вътре в клетката..

Сигналната трансдукция е изключително важно събитие в регулирането, при което клетката реагира на промени в извънклетъчната си среда. Този процес се осъществява благодарение на трансдукцията на външни сигнали, съдържащи се в определени молекулни посланици чрез нейната мембрана.

Тирозиновото фосфорилиране води до последователно активиране на протеин-протеинови взаимодействия, което води до промяна в генната експресия или променен клетъчен отговор.

Протеините, които съдържат SH2 домейни, участват в регулаторни пътища, свързани с основни клетъчни процеси, като пренареждане на цитоскелета, хомеостаза, имунни отговори и развитие..

еволюция

В примитивния едноклетъчен организъм е докладвано наличието на SH2 домена Monosiga brevicollis. Смята се, че този домейн еволюира като инвариантна сигнална единица с появата на фосфорилиране на тирозин.

Предполага се, че предшественото разположение на домейна служи за насочване на киназите към техните субстрати. По този начин, с увеличаването на сложността в организмите, SH2 домейните придобиват нови функции в хода на еволюцията, като алостерична регулация на каталитичния домен на киназите..

Клинични последствия

Лимфопролиферативна свързана с X

Някои мутирани SH2 домени са идентифицирани като причиняващи заболявания. Мутациите в домейн SH2 в SAP причиняват Х-свързано лимфопролиферативно заболяване, което причинява високо увеличение на чувствителността към определени вируси и следователно се получава неконтролирана пролиферация на В клетките.

Пролиферацията се генерира, тъй като мутацията на SH2 домейни причинява грешки в сигналните пътища между В и Т клетките, което води до вирусни инфекции и неконтролиран растеж на В клетките..

Агамаглобулинемия, свързана с Х хромозомата

По същия начин, мутации в SH2 домена на Bruton протеин киназа са отговорни за състояние, наречено агамаглобулинемия.

Това състояние е свързано с Х-хромозомата, характеризира се с липсата на В-клетки и силно намаляване на концентрациите на имуноглобулин..

Синдром на Нунан

Накрая, мутациите в N терминалната област на SH2 домена в протеиновата тирозин фосфатаза 2 са причина за Noonan синдром..

Тази патология се характеризира главно със сърдечни заболявания, с нисък ръст поради намалена скорост на растеж и лицеви и скелетни аномалии. Освен това, състоянието може да представлява умствено и психомоторно забавяне в една четвърт от изследваните случаи.

препратки

  1. Berg, J. М., Stryer, L., & Tymoczko, J.L. (2007). биохимия. Обърнах се обратно.
  2. Filippakopoulos, P., Müller, S., & Knapp, S. (2009). SH2 домени: модулатори на нерецепторна тирозин киназна активност. Текущо мнение в структурната биология, 19(6), 643-649.
  3. Kurochkina, N. (Ed.). (2015). Sh домейни: структура, механизми и приложения. дребна порода ловджийско куче.
  4. Сойер, Т. К. (1998). Src homology-2 домейни: Структура, механизми и откриване на лекарства. Peptide Science, 47(3), 243-261.
  5. Schlessinger, J. (1994). SH2 / SH3 сигнални протеини. Актуално становище в областта на генетиката и развитието, 4(1), 25-30.