p53 (протеинова) структура, функции, клетъчен цикъл и заболявания



p53 е протеин, стимулиращ апоптоза, който действа като сензор за клетъчен стрес в отговор на хиперпролиферативни сигнали, увреждане на ДНК, хипоксия, скъсяване на теломери и други.

Неговият ген първоначално се описва като онкоген, свързан с различни видове рак. Сега е известно, че той има способността да потиска туморите, но също така е от съществено значение за оцеляването на клетките, включително раковите клетки.

Има способността да спре клетъчния цикъл, като позволява на клетката да се коригира и да оцелее патологично увреждане, или в случай на необратимо увреждане, може да предизвика самоубийство на клетките чрез апоптоза или "стареене", което спира клетъчното делене..

Протеинът р53 може да регулира различни клетъчни процеси положително или отрицателно, поддържайки хомеостаза при стандартни условия.

Катализиран като транскрипционен фактор, р53 действа чрез регулиране на транскрипцията на гена, който кодира циклин-зависимата киназа р21, отговорна за регулиране на вписването на клетъчния цикъл..

При нормални условия, клетките имат ниско ниво на р53, тъй като това, преди да бъде активирано, взаимодейства с протеина MDM2, който действа като убиквитин лигаза, маркирайки го за разграждане в протеозоми..

Обикновено стресът, причинен от увреждане на ДНК, води до увеличаване на фосфорилирането на р53, което намалява свързването на протеина MDM2. Това води до увеличаване на концентрацията на р53, което му позволява да действа като транскрипционен фактор.

Р53 се свързва с ДНК, за да упражнява своята функция като транскрипционен фактор, инхибира или стимулира транскрипцията на гените. Всички ДНК места, към които се свързва протеинът, са разположени в 5 'областта на консенсусните последователности.

индекс

  • 1 Структура
  • 2 Функции
  • 3 Клетъчен цикъл
  • 4 Заболявания
    • 4.1 Синдром на Li-Fraumeni
  • 5 Препратки

структура

Структурата на протеина р53 може да бъде разделена на 3 области:

(1) Амино край, който притежава областта на транскрипционно активиране; той е разположен 4 от 6-те известни места за фосфорилиране за регулиране на протеина.

(2) Централен район, съдържащ блокове с високо запазени последователности, където се намират повечето от онкогенните мутации.

Този участък е необходим за специфичното свързване на р53 с ДНК последователностите и е наблюдавано, че в него има също места за свързване на метални йони, които изглежда поддържат конформационните подредби на протеина..

(3) карбоксилен край, който съдържа олигомеризационни и ядрени локализационни последователности; в този край се намират две други места за фосфорилиране. Този регион е описан от учените като най-сложния p53.

Карбоксилният край на р53 съдържа област, която негативно регулира специфичния свързващ капацитет на р53 към ДНК.

В рамките на протеина р53 има пет области, които са запазени от земноводните до приматите; едната е разположена на амино терминалния край, а останалите четири в централния район.

функции

Докладвани са две възможни функции за р53 протеина; първата в популяризирането на клетъчната диференциация и втората като генетична контролна точка за ареста на клетъчния цикъл в отговор на вредата, причинена на ДНК.

P53 протеинът индуцира в В лимфоцитите диференциацията на ранните етапи към напредналите стадии, участва в подреждането на основния комплекс за хистосъвместимост.

р53 се открива във високи нива в семенните тубули на тестисите, по-специално в тези клетки в пахитеновия стадий на мейозата, в който момент клетъчната транскрипция спира.

В ооцитите и ранните ембриони на Xenopus Iaevis също така има високи концентрации на протеина р53, което предполага, че той може да играе решаваща роля в ранното развитие на ембрионите.

Експериментите, проведени с генетично модифицирани мишки, за които бе отстранен генът на p53 протеин, показват, че неговата експресия не е съществена за ранните етапи на ембриогенезата, но има важна роля в развитието на мишки..

Р53 се активира от увреждане на ДНК, причинено от високо облъчване с ултравиолетова светлина, йонизиращо лъчение, от митомицин С, етопозид, чрез въвеждане на ДНК рестрикционни ензими в клетъчни ядра и дори чрез трансфекция на ДНК \ t in situ.

Клетъчен цикъл

Ако увреждането на ДНК не се възстанови преди репликативен синтез или митоза, мутагенните лезии могат да бъдат размножени. р53 играе основна роля като детектор на увреждане в генома и пазител на G1 фазата в клетъчния цикъл.

Протеинът р53 контролира напредъка на клетъчния цикъл главно чрез активиране на 3 гена: AT, p53 и GADD45. Те са част от пътя на сигналната трансдукция, който причинява спиране на клетъчния цикъл след увреждане на ДНК.

P53 протеинът също така стимулира транскрипцията на р21 гена, който се свързва към G1 / S-Cdk, E / CDK2, S-Cdk и циклин D комплекси и инхибира техните активности, което води до хипофосфорилиране на pRb (ретинобластом протеин). ) и с него спиране на клетъчния цикъл.

Протеинът р53 участва в индуцирането на транскрипция на p21Wafl, което води до спиране на клетъчния цикъл в G1. Той може също да допринесе за спирането на цикъла в G2, чрез индуциране на транскрипцията на GADD45, p21, 14-3-3 и чрез потискане на транскрипцията на циклин В \ t.

Биохимичните пътища, включени в ареста на G2 фазата на клетъчния цикъл, се регулират от CdC2, който има четири транскрипционни цели: p53, GADD45, p21 и 14-3-3.

Влизането в митоза също се регулира от р53, тъй като този протеин негативно регулира експресията на гена циклин В1 и гена Cdc2. Съединението и на двете е необходимо за влизане в митоза, смята се, че това се случва, за да се гарантира, че клетките не избягват първоначалната блокада.

Друг механизъм, зависим от р53 е свързването между р21 и ядрения антиген на пролифериращите клетки (PCNA), като това е основната допълнителна субединица на репликативната ДНК полимераза, която е необходима за синтеза и възстановяването на ДНК.

заболявания

Протеинът p53 е класифициран като "пазител на генома", "звезда на смъртта", "добро ченге, лошо ченге", "акробат на туморогенезата", наред с други, тъй като изпълнява важни функции както в патологиите, така и в раковите заболявания..

Раковите клетки обикновено се променят и тяхната преживяемост и пролиферация зависят от промените в контролираните от р53 пътища.

Най-честите промени, наблюдавани в човешки тумори, се откриват в ДНК свързващия домен на р53, който прекъсва способността му да действа като фактор на транскрипция..

Молекулярните и имунохистохимичните анализи на пациенти с рак на гърдата демонстрират аберантно натрупване на p53 протеин в цитоплазмата на туморни клетки, далеч от тяхното нормално местоположение (ядро), което изглежда показва някакъв тип функционална / конформационна инактивация на протеин.

Анормалното натрупване на протеина р53 протеин регулатор на MD3 се наблюдава в повечето тумори, особено саркоми.

Вирусният Е6 протеин, експресиран от HPV, се свързва специфично с р53 протеина и предизвиква неговото разграждане.

За изследователите, p53 протеинът остава парадигма, тъй като повечето точкови мутации водят до синтез на стабилен, но "неактивен" протеин в ядрото на туморните клетки..

Синдром на Ли-Фраумени

Както бе споменато, протеинът p53 играе решаваща роля в развитието на множество видове рак, а семействата на пациенти с синдром на Li-Fraumeni имат предразположение за много от тях..

Синдромът на Ли-Фраумени е описан за първи път през 1969 г. Това е наследствено генетично заболяване, чийто основен механизъм е свързан с различни мутации на зародишната линия в гена р53, които в крайна сметка произвеждат различни видове рак у хората..

Първоначално се смята, че тези мутации са отговорни за костните тумори и саркомите на меките тъкани, както и за пременопаузалния карцином на гърдата, мозъчните тумори, неокортикалните карциноми и левкемиите; всички при пациенти от различна възраст, от непълнолетни до възрастни.

В момента многобройни проучвания показват, че тези мутации са причина за меланоми, стомашни и белодробни тумори, панкреасни карциноми.

препратки

  1. Aylon, Y., & Oren, M. (2016). Парадоксът на р53: Какво, как и защо? Студената пролетна пристанищна перспектива в медицината, 1-15.
  2. Chen, J. (2016). Арестът на клетъчния цикъл и апоптотичната функция на р53 в инициирането и прогресията на тумора. Студената пролетна пристанищна перспектива в медицината, 1-16.
  3. Hainaut, P., & Wiman, K. (2005). 25 години изследвания p53 (1-ви ред.). Ню Йорк: Спрингер.
  4. Kuerbitz, S.J., Plunkett, B.S., Walsh, W.V. & Kastan, M.B. (1992). Дивият тип р53 е детерминанта на контролна точка на клетъчния цикъл след облъчване. Natl. Акад. Sci., 89(Август), 7491-7495.
  5. Levine, A.J., & Berger, S.L. (2017). Взаимодействието между епигенетичните промени и р53 протеина в стволовите клетки. Гени и развитие, 31, 1195-1201.
  6. Prives, C., & Hall, P. (1999). Път на р53. Вестник на патологията, 187, 112-126.
  7. Prives, C., & Manfredi, J. (1993). P53 туморен супресорен протеин: преглед на срещата. Гени и развитие, 7, 529-534.
  8. Varley, J. М. (2003). Мутации на ТР53 на Germline и синдром на Li-Fraumeni. Човешка мутация, 320, 313-320.
  9. Wang, X., Simpson, E.R. & Brown, K.A. (2015). p53: Защита срещу туморен растеж извън ефектите върху клетъчния цикъл и апоптозата. Проучване на рака, 75(23), 5001-5007.