Бета амилоиден произход, структура и токсичност

Амилоидна бета (AB) или амилоиден бета пептид (ABP) е името, дадено на пептиди 39-43 аминокиселини и 4-6 Ша молекулно тегло, които са продукти на метаболизма на амилоидния прекурсорен протеин (АРР), когато се обработват от амилоидогенно пътека.

Терминът амилоид (тип нишесте) се отнася до отлаганията на този протеин, наподобяващи гранулите от нишесте, които се наблюдават за първи път в тъканите на растителния резерв. Понастоящем терминът се свързва с пептиди и протеини, които приемат определена морфология на влакната в нервната система.

ABP съответства на трансмембранния С-краен сегмент на АРР протеина. Генът, който кодира АРР, се намира на хромозома 21 и претърпява алтернативен сплайсинг, което води до няколко изоформи на протеина..

Различните варианти или изоформи се експресират в целия организъм. Преобладаващата церебрална изоформа е тази, която не притежава инхибиторния домен на серинови протеази.

Малки количества PBL играят важна роля в развитието на невроните и в регулирането на холинергичното предаване, което е от съществено значение в централната нервна система. Изобилието му зависи от баланса между неговия синтез и деградация, който се контролира ензимно.

Важна част от патофизиологичните маркери на вродена и късна болест на Алцхаймер са свързани с PBL, особено с образуването на сенилни плаки поради прекомерното им отлагане в невронните клетки, образуването на фибрилярни заплитания или заплитания и синаптична дегенерация.

индекс

• 1 Произход
• 2 Структура
• 3 Токсичност
• 4 Препратки

източник

PBL произлиза от ензимното разцепване на АРР прекурсорен протеин, който се експресира при високи нива в мозъка и бързо се метаболизира по сложен начин.

Този протеин принадлежи към семейството на трансмембранни гликопротеини от тип 1 и неговата функция очевидно действа като везикуларен рецептор за моторния протеин на Kinesin I. Той също така участва в регулацията на синапсите, невронния транспорт и износа на железни йонни клетки..

На АРР протеина се синтезира в ендоплазмения ретикулум, гликозилиран и се изпраща към комплекса Golgi за последващо опаковки в транспортни везикули, които доставят на плазмената мембрана.

Той има единичен трансмембранен домен, дълъг N-терминален край и малка вътреклетъчна С-крайна част. Преработва се ензимно по два различни начина: неамилоидогенния път и амилоидогенния път.

В не-амилоидогенния път, APP протеинът се нарязва от а- и у-мембранни секретази, които отрязват разтворим сегмент и трансмембранния фрагмент, освобождавайки С-терминалната част, която вероятно се разгражда в лизозомите. Смята се, че е неамилоидогенен, тъй като нито едно от разрезите не поражда пълния АВР пептид.

Амилоидогенният път, от друга страна, също включва последователно действие на В-секретаза BACE1 и у-секретазния комплекс, които също са интегрални мембранни протеини..

Разцепването, индуцирано от а-секретаза, освобождава протеинов фрагмент, известен като sAPPα от клетъчната повърхност, оставяйки сегмент с по-малко от 100 аминокиселини от С-терминалния край, вмъкнат в мембраната..

Тази мембранна част се отрязва от β-секретазата, чийто продукт може да бъде обработен многократно с у-секретазния комплекс, произхождащ от фрагменти с различна дължина (от 43 до 51 аминокиселини)..

Различните пептиди имат различни функции: някои могат да бъдат преместени в ядрото, упражнявайки роля на генетична регулация; други изглежда участват в транспорта на холестерола през мембраната, докато други участват в образуването на плаки или агломерати, токсични за невронната активност..

структура

Първичната аминокиселинна последователност на АБ пептида е открита през 1984 г. при изучаване на компонентите на амилоидните плаки на пациенти с болест на Алцхаймер.

Тъй като у-секретазният комплекс може да направи раздвоени разфасовки в сегментите, освободени от Р-секретаза, има многообразие на АВР молекули. Тъй като тяхната структура не може да бъде кристализирана чрез общи методи, се смята, че принадлежат към класа на вътрешно неструктурираните протеини..

Модели, получени от изследвания, използващи ядрено-магнитен резонанс (NMR) са установили, че много от пептидите AB притежават вторична структура на α-спирала форма, която може да доведе до по-компактни форми в зависимост от средата, в която се намира.

Тъй като около 25% от повърхността на тези молекули има силен хидрофобност, е общи полу-стабилни бобини, водещи до Р-нагъната конформации, които имат ключова роля в състоянията на агрегация на такива пептиди.

токсичност

И невротоксичните ефекти на тези протеини са свързани с двете разтворими форми като неразтворими агрегати. Олигомеризацията настъпва вътреклетъчно и по-големи кластери са най-важните елементи на образуването на сенилни плаки и неврофибриларни възли, като важен маркери невропатология на болестта на Алцхаймер.

Мутациите в АРР гените, както и в гените, кодиращи секретазите, участващи в тяхната обработка, могат да причинят масивни отлагания на АБ пептида, които дават началото на различни амилоидопатии, сред които амилоидопатията на холандски.

Беше подчертано участието на PBL в освобождаването на медиатори на възпалителния отговор и свободните радикали, които имат вредно въздействие върху централната нервна система чрез задействане на каскадите на клетъчната смърт. Той също така причинява невронален свръхрастеж, индуцира оксидативния стрес и стимулира активирането на глиалните клетки.

Някои форми на АВ пептид в резултат на образуването на азотна киселина и прекомерното калциев йонен поток в клетките за увеличаване на експресията на рианодинови рецептори в неврони, които в крайна сметка завършва с клетъчна смърт.

Натрупването му в мозъчните кръвоносни съдове е известно като церебро-амилоидна ангиопатия и се характеризира с причиняване на вазоконстрикция и загуба на съдов тонус..

По този начин, при високи концентрации, в допълнение към невротоксичността, натрупването на ABP отслабва кръвния поток на мозъчната структура и ускорява невроналната неизправност.

Тъй като ABP прекурсорният протеин е кодиран на хромозома 21, пациентите със синдрома на Даун (които имат тризомия на тази хромозома), ако достигнат напредналата възраст, са по-склонни да страдат от заболявания, свързани с АБ пептида.

препратки

1. Breydo, L., Kurouski, D., Rasool, S., Milton, S., Wu, J.W., Uversky, V.N., Glabe, C.G. (2016). Структурни разлики между амилоидните бета олигомери. Комуникации за биохимични и биофизични изследвания, 477 (4), 700-705.
2. Cheignon, C., Thomas, M., Bonnefont-Rousselot, D., Faller, P., Hureau, C., & Collin, F. (2018). Окислителен стрес и амилоиден бета пептид при болест на Алцхаймер. Redox Biology, 14, 450-464.
3. Chen, G.F., Xu, T.H., Yan, Y., Zhou, Y.R., Jiang, Y., Melcher, K., & Xu, H.E. (2017). Амилоидна бета: Структура, биология и структурно-базирано терапевтично развитие. Acta Pharmacologica Sinica, 38 (9), 1205-1235.
4. Coria, F., Moreno, A., Rubio, I., Garcia, M., Morato, E., & Mayor, F. (1993). Клетъчната патология, свързана с B-амилоидни отлагания в недементирани индивиди. Neuropathology Applied Neurobiology, 19, 261-268.
5. Du Yan, S., Chen, X., Fu, J., Chen, M., Zhu, H., Roher, A., ... Schmidt, A. (1996). RAGE и невротоксичност на амилоид-бета пептид при болест на Алцхаймер. Nature, 382, ​​685-691.
6. Hamley, I. W. (2012). Амилоидният бета пептид: Перспективата на химика в ролята на Алцхаймер и фибрилизация. Chemical Reviews, 112 (10), 5147-5192.
7. Hardy, J., & Higgins, G. (1992). Болест на Алцхаймер: Хипотезата за амилоидната каскада. Science, 256 (5054), 184-185.
8. Menéndez, S., Padrón, N., & Llibre, J. (2002). Амилоиден бета пептид, TAU протеин и болест на Алцхаймер. Rev Cubana Invest Biomed, 21 (4), 253-261.
9. Sadigh-Eteghad, S., Sabermarouf, B., Majdi, A., Talebi, M., Farhoudi, M., & Mahmoudi, J. (2014). Амилоид-бета: Решаващ фактор за болестта на Алцхаймер. Медицински принципи и практика, 24 (1), 1-10.
10. Selkoe, D.J. (2001). Изчистване на мозъчните амилоидни паяжини. Neuron, 32, 177-180.
11. Yao, Z. X., & Papadopoulos, V. (2002). Функция на бета-амилоид при транспортиране на холестерол: водеща до невротоксичност. Журнал FASEB, 16 (12), 1677-1679.