Дял:
Хинолонов механизъм на действие и класификация
на хинолони са група от синтетични фармакологични средства с бактериостатично и бактерицидно действие, широко използвани при лечението на инфекции, както в хуманната, така и във ветеринарната медицина. Това лекарство е напълно синтезирано в лабораторията.
Това го отличава от класическите антибиотици като пеницилин, където цялата молекула (пеницилин) или голяма част от него (полусинтетични пеницилини) се произвежда от живо същество (в случая на пеницилин, гъбичка). Хинолоните се използват от 60-те години на 20-ти век и са се развивали през десетилетията.
В рамките на тази еволюция са въведени промени в неговата молекулярна структура, повишавайки нейната ефективност, увеличавайки нейната мощност и разширявайки спектъра на действие..
Хинолоните са разделени на няколко "поколения", всеки от които се различава от предишния чрез фини промени в структурата си, но с голямо влияние в клиничните си приложения..
индекс
- 1 Механизъм на действие
- 1.1. Инхибиране на топоизомераза II
- 1.2. Инхибиране на топоизомераза IV
- 2 Класификация на хинолони
- 2.1. Хинолони от първо поколение
- 2.2 Хинолони от второ поколение
- 2.3 Хинолони от трето поколение
- 2.4. Хинолони от четвърто поколение
- 3 Препратки
Механизъм на действие
Хинолоните проявяват своето бактерицидно действие, като пречат на дублирането на ДНК в бактериалните клетки.
За да бъдат жизнеспособни бактериите, е необходимо постоянно дублиране на ДНК, за да се позволи бактериална репликация. Също така е от съществено значение веригите на ДНК да се отделят почти постоянно, за да позволят транскрипцията на РНК и следователно, синтеза на различни съединения, съществени за живота на бактерията..
За разлика от еукариотните клетки на висшите организми, където ДНК се развива по-рядко, в бактериалните клетки това е процес, който се случва постоянно; следователно, чрез намеса в механизмите, които регулират процеса, е възможно да се елиминира клетъчната жизнеспособност.
За да се постигне това, хинолоните взаимодействат с два основни ензима в репликацията на ДНК: топоизомераза II и топоизомераза IV.
Инхибиране на топоизомераза II
По време на процеса на репликация на ДНК структурата на двойната спирала се разгъва по сегменти. Това генерира, че извън зоната, в която се отделя молекулата, се образуват "суперспирали".
Нормалното действие на топоизомераза II е да "отреже" двете нишки на ДНК в точката, където се формира положително суперспирализиране, въвеждайки ДНК сегменти с отрицателно суперспирализиране, за да се облекчи напрежението в молекулната верига и да се поддържа неговата топология нормален.
В точката, където се въвеждат нишки с отрицателни завои, действа лигаза, която е способна да свързва двата края на изрязаната верига посредством АТР-зависим механизъм..
Именно в тази част от процеса хинолоните упражняват своя механизъм на действие. Хинолонът е вмъкнат между ДНК и лигазния домен на топоизомераза II, като установява молекулярни връзки с двете структури, които буквално "блокират" ензима, който го предпазва от повторно присъединяване към ДНК.
Фрагментация на ДНК веригата
По този начин ДНК веригата - която трябва да бъде непрекъсната, за да бъде жизнеспособна клетката - започва да се фрагментира, правейки клетъчната репликация, ДНК транскрипцията и синтеза на съединенията от клетката невъзможна, което в крайна сметка води до лизис (унищожаване).
Свързването с топоизомераза II е основният механизъм на действие на хинолоните срещу грам-отрицателни бактерии.
Въпреки това, въвеждането на химични модификации в последните поколения на това лекарство позволи развитието на молекули с активност срещу грам-положителни бактерии, въпреки че в тези случаи механизмът на действие се основава на инхибирането на топоизомераза IV.
Инхибиране на топоизомераза IV
Подобно на топоизомераза II, топоизомераза IV е в състояние да отделя и отрязва двойната спирала на ДНК, но в този случай не се въвеждат никакви сегменти с отрицателна извивка..
Топоизомераза IV е жизненоважна при отрицателни бактерии за клетъчна дупликация, тъй като ДНК на "дъщерната бактерия" остава свързана с тази на "майчината бактерия", като е функция на топоизомераза IV да отдели двете вериги в точната точка, за да се позволи че и двете клетки (прародители и дъщери) имат две точно еднакви копия на ДНК.
От друга страна, топоизомераза IV също помага за елиминиране на супер-ролките, получени чрез разделяне на нишките на ДНК, въпреки че не въвеждат нишки с отрицателни завои..
Чрез намеса в действието на този ензим, хинолоните не само инхибират дублирането на бактериите, но и водят до смърт на бактерията, в която се натрупва дълга нишка нефункционална ДНК, което прави невъзможно спазването на неговите жизнени процеси..
Това е особено полезно срещу грам-положителни бактерии; следователно, е направена интензивна работа за разработване на молекула, способна да попречи на действието на този ензим, нещо, което е постигнато в трети и четвърто поколение хинолони..
Класификация на хинолони
Хинолоните се разделят на две големи групи: нефлуорирани хинолони и флуорохинолони..
Първата група е известна също като хинолони от първо поколение и има химическа структура, свързана с налидиксова киселина, която е тип молекула от този клас. От всички хинолони, те са тези, които имат най-ограничен спектър на действие. В момента те се предписват рядко.
Във втората група са всички хинолони, които имат флуорен атом в позиция 6 или 7 на хинолиновия пръстен. Според тяхното развитие те се класифицират като втори, трети и четвърто поколение хинолони.
Хинолоните от второ поколение имат по-широк спектър от хинолоните от първо поколение, но все още са ограничени до грам-отрицателни бактерии.
От своя страна, третият и четвъртото поколение хинолони са проектирани да имат ефект и върху грам-положителните микроби, за които те имат по-широк спектър от своите предшественици..
По-долу е даден списък на хинолоните, които принадлежат на всяка от групите. На първо място в списъка е антибиотичният тип на всеки клас, т.е. най-известният, използван и предписан. В останалите позиции се наричат по-малко известните молекули от групата.
Хинолони от първо поколение
- Налидиксова киселина.
- Оксолинова киселина.
- Пипемидинова киселина.
- циноксацин.
В момента хинолоните от първо поколение се използват само като уринарни антисептици, тъй като серумните им концентрации не достигат бактерицидни нива; следователно те играят важна роля в превенцията на пикочните инфекции, особено когато те ще изпълняват процедурите за измерване на същите.
Хинолони от второ поколение
- Ципрофлоксацин (може би най-широко използваният хинолон, особено при лечение на инфекции на пикочните пътища).
- офлоксацин.
Ципрофлоксацин и офлаксин са двата основни представители на хинолоните от второ поколение с бактерициден ефект, както в уринарния тракт, така и в системната среда..
Ломефлоксацин, норфлоксацин, пефлоксацин и руфлоксацин също са част от тази група, въпреки че се използват по-рядко, тъй като тяхното действие се ограничава главно до пикочните пътища.
В допълнение към активността срещу грам-отрицателните бактерии, хинолоните от второ поколение също имат ефект срещу някои Enterobacteriaceae, Staphylococci и до известна степен срещу Pseudomonas aeruginosa.
Хинолони от трето поколение
- Левофлоксацин (известен като един от първите хинолони с действие срещу стрептококи и официално показан при респираторни инфекции).
- balofloxacin.
- temafloxacin.
- Paxufloxacina.
В тази група антибиотици е дадена активността срещу грам-положителни, жертвайки по-малко активността срещу грам-отрицателни.
Четвърто поколение хинолони
Антибиотичният тип от тази група е моксифлоксацин, който е проектиран с цел да се комбинира в едно лекарство класическата активност срещу грам-отрицателни флуорохинолони от първо и второ поколение с активност срещу грам-положителни от трето поколение..
Гатифлоксацин, клинафлоксацин и пралифлоксацин са разработени заедно с моксифлоксацин; всички те са широкоспектърни антибиотици със системна активност срещу грам-отрицателни, грам-положителни (стрептококи, стафилококи), атипични бактерии (хламидия, микоплазма) и дори p. Aeruginosa.
препратки
- Hooper, D.C. (1995). Хинолонен начин на действие. Drugs, 49 (2), 10-15.
- Gootz, Т. D., & Brighty, К. Е. (1996). Антибактериални флуорохинолони: SAR, механизъм на действие, резистентност и клинични аспекти. Medicinal research reviews, 16 (5), 433-486.
- Yoshida, Н., Nakamura, М., Bogaki, М., Ito, H., Kojima, Т., Hattori, H., & Nakamura, S. (1993). Механизъм на действие на хинолоните срещу Escherichia coli ДНК гираза. Антимикробни агенти и химиотерапия, 37 (4), 839-845.
- King, D.E., Malone, R., & Lilley, S.H. (2000). Нова класификация и актуализация на хинолоновите антибиотици. Американски семеен лекар, 61 (9), 2741-2748.
- Bryskier, A., & Chantot, J.F. (1995). Класификация и структура-активност на флуорохинолоните. Drugs, 49 (2), 16-28.
- Andriole, V.T. (2005). Хинолоните: минало, настояще и бъдеще. Клинични инфекциозни заболявания, 41 (Supplement_2), S113-S119.
- Fung-Tomc, J.C., Minassian, B., Kolek, B., Huczko, E., Aleksunes, L., Stickle, T., ... & Bonner, D.P. (2000). Антибактериален спектър на нов дес-флуоро (6) хинолон, BMS-284756. Антимикробни агенти и химиотерапия, 44 (12), 3351-3356.