Болести на Канаван Симптоми, причини, лечение

на Болест на Canavan това е рядко генетично заболяване, което се случва, защото нервните клетки в мозъка са повредени и не могат да общуват помежду си.

Това заболяване присъства във всяко общество и етническа група, въпреки че е много по-често срещано в еврейското население на Ашкенази (установено в източната част на Централна Европа) и техните потомци, където 1 на всеки 6400-13.00 души е засегнат. Глобалното разпространение е неизвестно.

Характеристики на болестта на Кавана

Това заболяване е в групата на левкодистрофиите. Тази категория обхваща всички генетични заболявания, при които миелиновата обвивка, която заобикаля аксоните на невроните, е повредена и следователно няма добра комуникация между невроните..

Най-често срещаната и същевременно най-сериозна форма на това заболяване е неонатална или инфантилна. Тази форма на болест на Канаван засяга новородените деца или в първите години от живота им.

Децата, които страдат от това заболяване, нямат никакви проблеми през първите месеци от живота, но започват да цъфтят между 3 и 5 месеца.

Основните симптоми се дължат на дефицита в развитието, когато децата имат двигателни проблеми, които им пречат да се обръщат, да обръщат глави или да седят без никаква подкрепа..

Други често срещани симптоми са мускулна слабост (хипотония), абнормно развитие на главата (макроцефалия) и раздразнителност. В по-малка степен те също могат да имат проблеми с храненето, гърчовете и проблемите със съня.

Друга по-малко разпространена форма е болестта на Канаван в началото на детството или юношеството. Децата и юношите с това заболяване имат проблеми с езиковото развитие и двигателните умения, но тези проблеми често са толкова леки, че не са идентифицирани като симптоми на болестта на Canavan..

Продължителността на живота на хората с болест на Canavan е много хетерогенна, варираща значително в зависимост от времето на началото на заболяването.

Децата, които страдат от неонатална или детска форма, обикновено живеят само няколко години, въпреки че някои достигат юношество и много малко до зряла възраст. Докато тези, които страдат от младежката форма, имат нормална продължителност на живота.

симптоми

Както вече споменахме, съществуват две добре диференцирани форми на болест на Canavan: поява на новородено или детство и поява в средата на детството или юношеството.

Неонатално или детско начало

Симптомите на болестта на Canavan на неонатално или детско начало са много сериозни, обикновено не се забелязват до 3-50-месечна възраст и включват макроцефалия, загуба на моторния контрол на главата и дефицити в развитието. Дефицитите в развитието стават по-очевидни, когато детето расте.

Най-тежките симптоми са тези, свързани с двигателните проблеми, тъй като децата не могат да седят или да стоят без подкрепа, ходене или говорене. Когато пораснат, хипотонията може да доведе до спастичност.

Дори ако имат всички тези моторни проблеми, те могат да се научат да взаимодействат социално, да се усмихват, да посочват обекти ...

Някои деца страдат и от оптична атрофия, която причинява зрителни проблеми, въпреки че те все още могат да идентифицират обекти визуално.

Когато симптомите растат, те се влошават, причинявайки проблеми със съня, гърчове и проблеми с храненето. Детето става напълно зависимо и се нуждае от помощ, за да изпълни всяка задача.

Продължителността на живота на тези деца е доста кратка, повечето умират след няколко години, въпреки че някои живеят до юношеството или зрелостта.

Средна детска или юношеска възраст

Болестта на Канаван в началото на детството или юношеството е по-лека от предишната. Симптомите включват някои трудности при вербалното и двигателното развитие.

Въпреки че обикновено са толкова леки, че не са идентифицирани като симптоми на болестта на Canavan, това заболяване обикновено се диагностицира след извършване на изследване на урината, тъй като един от маркерите е високата концентрация на N-ацетил аспартанова киселина (NAA). , за неговия акроним на английски) в урината.

каузи

Това заболяване се причинява от мутация в ген ASPA. Този ген е контрола на ензима аспартаацилаза, който е отговорен за разграждането на молекулите на NAA.

Мутацията на гена ASPA води до намаляване на ефективността на аспартаацилазата, така че няма да разгради достатъчно молекули NAA и ще има висока концентрация на това вещество. Колкото по-скоро се случи тази мутация, толкова по-неблагоприятни ефекти.

Въпреки че функционирането на NAA молекулите не е добре разбрано, те изглежда участват в транспорта на водните молекули през невроните и излишъкът от това вещество предотвратява образуването на нов миелин и разрушава съществуващия. Това води до това, че връзките между невроните не работят правилно и мозъкът не може да се развива нормално.

В допълнение, това заболяване може да бъде наследено по автозомно рецесивен начин. Така че, ако всеки член на двойката е носител на патогенния вариант на гена ASPA и решат да имат дете, те вероятно ще:

• Детето представя болестта в 25% от случаите.
• Детето е носител в 50% от случаите, но няма проблеми.
• Синът дори не е превозвач с 25%.

Много е важно лицата, принадлежащи към рисковото население, в този случай потомството на евреите от ашкенази, да имат генетичен анализ, за ​​да проверят дали те са носители на гена ASPA преди да имат дете..

лечение

Лечението зависи от формата на заболяването и от симптомите, които всеки индивид представя.

Лечение за новородено или инфантилно Canavan заболяване

Понастоящем няма лек за болестта на Canavan, така че наличните терапии се фокусират върху подобряване на качеството на живот на пациента чрез подпомагане, подхранване и хидратиране и превенция и лечение на инфекции..

Препоръчва се децата да получат физиотерапевтично лечение, за да подобрят стойката и моторните си умения, да избягват и лекуват контрактури и мускулни проблеми, като например декубитални язви. Те могат да участват и в терапевтични и образователни програми за подобряване на комуникативните си умения.

Лечението с медикаменти включва антиепилептични лекарства (AEDs), ако детето страда от припадъци, ацетазоламид (търговско наименование Diamox).^®) за намаляване на вътречерепното налягане и инжектиране на ботулинов токсин (Botox)^®) за лечение на еластичност, ако е налице.

Необходимо е да се проследяват на всеки 6 месеца, за да се провери състоянието на детето и как се развива неговото развитие.

Лечение на болестта на Канаван от средното детство или юношеството

Хората, които страдат от тази форма на заболяването, изпитват много по-леки симптоми, така че те обикновено се нуждаят само от терапии, за да подобрят своя език или специални образователни програми. Те не се нуждаят от никакви лекарства.

Препоръчва се ежегодно наблюдение на състоянието на детето.

Нови терапевтични терапии

В момента се проучва ефективността на други терапии както при хора, така и при животни.

Проучвания с хора

- Невирусен вектор

Ефективността на генетичен трансплантат се изследва в мозъка на деца с болест на Canavan, като се използва невирусен вектор.

Първите резултати показват, че този вид трансплантация се понася добре от деца и причинява някои биохимични, радиологични и метаболитни промени, но не е полезно да се лекува болестта, така че тестовете все още се провеждат (Leone et al., Janson et al. до 2002 г.).

- Вектор VAAV2

McPhee et al. (2006) провеждат проучване, при което здравият ASPA ген се трансплантира на няколко места в детското тяло, като се използва AAV2 като вектор. В един от тестовете, в които участваха 10 доброволчески деца. В 3 от тях трансплантатът работи и неутрализира антителата му, но никой от децата не се подобрява.

- Литиев цитрат

Литиев цитрат може да намали нивото на НАА концентрация в мозъка, така че Assadi et al. (2010) решават да проведат експеримент, при който дават литий цитрат на 6 души с болест на Canavan в продължение на 60 дни.

Установено е, че нивата на концентрация на NAA в базалните ганглии и в бялото вещество на челния лоб, въпреки че няма клинични подобрения, са намерени..

- Глицерол триацетат

Липсата на аспартаацилазни ензими причинява ниски нива на ацетат в мозъка, така че Mahavarao и неговият екип (2009) са решили да прилагат глицерол триацетат на двама пациенти с болестта на Canaval, за да повишат нивата на ацетата и да видят дали това е повишено също така нивата на аспартаацилаза.

Съединението се понася добре от пациентите, въпреки че не са открити клинични подобрения. Понастоящем те провеждат тестове чрез прилагане на по-голямо количество глицерол триацетат.

Проучвания с животни

Един от начините за създаване на животински модели, които представляват заболяване, е създаването на животни нокаут. Тези животни, обикновено мишки, са генетично модифицирани, за да отстранят или променят гена, който се променя при заболяването. В този случай модифицираният ген е ASPA ген.

Животинските модели служат за по-добро разбиране на болестта, изследване на нейната биологична корелация и проверка на ефективността на новите лечения.

Matalon et al. (2003) използваха мишки нокаут за проверка на ефективността на генна терапия с AAV2 като вектор. Те открили, че има подобрения в миелиновите обвивки, но само в някои части, а не в целия мозък.

Екипът на Surendran в сътрудничество с Genzyme Corporation (2004), тества лечение с трансплантация на стволови клетки. Те открили, че са произведени нови олигодендроцити, но не достатъчно, за да възстановят всички миелинови обвивки.

Друг екип опитва терапия, която се състои в замяна на аспартаоациклазните ензими, които не работят добре с нови, които са инжектирани в перитонеума на мишките. нокаут.

Краткосрочните резултати показват, че ензимите успяват да преминат през кръвно-мозъчната бариера (достигайки целта си) и могат значително да намалят нивата на НАА в мозъка. Въпреки че тези резултати са обещаващи, е необходимо да се извърши надлъжно проучване за проверка на дългосрочните ефекти (Zano et al., 2011).

диагноза

Първите признаци, които предупреждават лекарите, че нещо не е наред, са физиците, особено хипотонията и макроцефалията.

Обикновено, ако тези признаци се наблюдават, обикновено се прави невроизобразяващо изследване на детето, за да се провери дали той показва признаци на левкодистрофия, като например по-ниска плътност на бялото вещество. Трябва да се отбележи, че този тест е по-малко ефективен при деца с болест на Canavan от началото на детството или юношеството.

След като се докаже, че детето страда от левкодистрофия, се правят по-специфични тестове за изключване на други заболявания, като те включват:

• Проверете нивата на NAA с:
  • Анализ на урина.
  • Анализиране на околоплодната течност (ако детето още не е родено).
• Проверява се активността на аспартаациклазните ензими чрез:
  • Култури от кожни клетки за проверка на нивата на фибробласти (въпреки че този тест е ненадежден).
  • Нива на този ензим в белите кръвни клетки и тромбоцитите.
  • Амниоцити (фетални клетки), ако детето още не е родено.

Последната стъпка за потвърждаване на болестта е да се извърши генетично изследване по следния начин:

1. Проверява се дали някои от патогенните варианти на ASPA гена са налични (най-известните са p.Glu285Ala, p.Tyr231Ter и p.Ala305Glu).
2. Ако присъства само един от тези варианти или не присъства, се извършва анализ на последователността.
3. Ако в анализа на последователността е намерен само един вариант или не, се извършва анализ на дублирането и заличаването.

препратки

1. Assadi M, Janson C, Wang DJ, Goldfarb O, Suri N, Bilaniuk L, Leone P. Литиев цитрат намаляват прекомерния интрацеребрален N-ацетил аспартат в болестта на Canavan. Eur J Paediatr Neurol. 2010; 14: 354-9.
2. Янсон С, МакФи S, Биланюк Л, Хаселгроу J, Тестаути М, Фрийзе А, Уанг DJ, Шира Д, Хур П, Рупин Й, Саслоу Е, Голдфарб О, Голдбърг М, Лариджани Г, Шарър У, Лиутерман Л, Ла Арипа , Kolodny E, Samulski J, Leone P.
3. Leone, P., Janson, C., Bilaniuk, L., Wang, Z., Sorgi, F., Huang, L., ... McPhee SW, M.E. (2000). Прехвърляне на аспартаоацилазен ген в централната нервна система на бозайник с терапевтични последствия за болестта на Canavan. Ann Neurol, 48, 27-38.
4. Madhavarao CN, Arun P, Anikster Y, Mog SR, Staretz-Chacham O, Moffett JR, Grunberg NE, Gahl WA, Namboodiri AM. Глицерил триацетат за болест на Canavan: проучване с ниски дози при кърмачета и оценка на по-висока доза за токсичност при модела на тремора. J Наследи Metab Dis. 2009; 32: 640-50.
5. Matalon R, Surendran S, Rady PL, Quast MJ, Кембъл GA, Matalon KM, Tyring SK, Wei J, Peden CS, Ezell EL, Muzyczka N, Mandel RJ. Адено-свързаният вирус-медииран аспартаоацилазен ген се пренася в мозъка на нокаут мишка за болест на канаван. Mol Ther. 2003; 7: 580-7.
6. Matalon, R., & Michals-Matalon, K. (2011). Болест на Канаван. В R. Pagon, M. Adam, & H. Ardinger, GeneReviews (Интернет страница). Сиатъл: Университет на Вашингтон.
7. McPhee SW, Janson CG, Li C, Samulski RJ, Camp AS, Франсис J, Shera D, Lioutermann L, Feely M, Freese A, Leone P. Имунни отговори на AAV във фаза I за болест на Canavan. J Gene Med. 2006; 8: 577-88.
8. Национален институт по здравеопазване, NIH. (21 юни 2016 г.). Болест на Канаван. Изтеглено от Genetics Home Reference.
9. Surendran S, Shihabuddin LS, Кларк J, Taksir TV, Stewart GR, Parsons G, Yang W, Tyring SK, Михал-Маталон К, Matalon R. Миши невронни прогениторни клетки се диференцират в олигодендроцити в мозъка на нокаутиран модел на Canavan , Brain Res Dev Brain Res., 2004, 153: 19-27.
10. Zano S, Malik R, Szucs S, Matalon R, Viola RE. Модификация на аспартаацилазата за потенциална употреба при ензимна заместителна терапия за лечение на болест на Canavan. Mol Genet Metab. 2011; 102: 176-80.