Формула, структура, свойства и приложения на алендронова киселина

на алендронова киселина е органично съединение, което принадлежи към класификацията на бифосфонати, по-специално тези от второто поколение; Това са тези, които съдържат азотни атоми. Това съединение, както и останалите бисфосфонати, има висока структурна аналогия с неорганичния пирофосфат (PPi).

Неорганичният пирофосфат е продукт на много синтетични реакции в организма. Той се съхранява в много тъкани на тялото и е установено, че включването му в костите регулира калцификацията и минерализацията. Алендроновата киселина, като PPi и бисфосфонатите, показва висок афинитет към кристали на хидроксиапатит в костите. 

Поради тази причина той е предназначен като лекарство за лечение на заболявания, сред които и остеопороза. На фармацевтичния пазар се постига търговското наименование Fosamax в неговата йонна форма (алендронат натриев трихидрат), самостоятелно или в комбинация с витамин D.

Преобладаващите фармацевтични форми са таблетки и обвити таблетки. Синтезира се чрез нагряване на GABA (4-аминобутирова киселина) с ортофосфонова киселина (Н₃PO₃) в инертна азотна атмосфера. След това се добавя фосфорен трихлорид (РС1)₃).

След етапите на агрегиране на водата, обезцветяване на разтвора с въглен и разреждане в метанол се получава твърдата алендронова киселина. Накрая, киселината се неутрализира с NaOH, за да се получи натриев алендронат.

индекс

• 1 Формула
• 2 Структура
  • 2.1 Молекулна динамика
• 3 Свойства
• 4 Използване
• 5 Механизъм на действие
• 6 Производни на алендронова киселина
• 7 Препратки

формула

Кондензираната молекулна формула на алендроновата киселина е С₄Н₁₃NO₇P₂. Въпреки това, единствената информация, която може да бъде извлечена от това, е молекулното тегло на съединението и броя на ненаситеността.

Задължителната молекулна структура е необходима, за да се различат нейните физични и химични свойства.

структура

Молекулярната структура на алендроната е представена в горното изображение. Червените сфери съответстват на кислородните атоми, горчиците на фосфорните атоми, сивите сфери до въглеродните атоми, белите сфери до водородните атоми и синята сфера до азота..

Структурата може да бъде асимилирана с буквата T, зигзагообразна, чийто покрив е ключът към това, защо съединението се счита за бисфосфонат. PPi (O₃P─О─PO₃) е аналогичен на молекулярния таван на T (O₃P─C (OH)─PO₃с единствената разлика, че централният атом, свързващ фосфатните групи за бисфосфонати, е бисфосфонов въглерод.

От своя страна този въглерод е свързан с хидроксилна група (-ОН). От този въглерод се появява алкилова верига от три метиленови единици (-СН2─), който завършва с аминогрупа (─NH₂).

Аминогрупата, или всеки заместител, който има азотен атом, отговаря за този бисфосфонат, принадлежащ към второто поколение или трето поколение.

В алендронат всички киселинни водороди (Н⁺) са предоставени на околната среда. Всяка фосфатна група освобождава два Н⁺, и тъй като има две групи, те са общо четири Н⁺ тези, които могат да отделят киселината; поради тази причина тя има четири киселинни константи (pka₁, рКа₂, рКа₃ и pka₄).

Молекулна динамика

Алкиловата верига е способна да върти простите си връзки, като дава гъвкавост и динамичност на молекулата. Аминогрупата може да направи същото в по-малка степен. Обаче, фосфатните групи могат само да завъртят Р връзката─C (като две въртящи се пирамиди).

От друга страна, тези "въртящи се пирамиди" са акцептори на водородни мостове и, когато взаимодействат с друг вид или молекулярна повърхност, която осигурява тези водороди, те забавят и причиняват упорита котва на алендроновата киселина. Електростатични взаимодействия (произлизащи, например, от Са йони²⁺) също имат този ефект.

В същото време останалата част от Т продължава да се движи. Аминогрупата, все още свободна, взаимодейства с обкръжаващата го среда.

свойства

Алендроновата киселина е бяло твърдо вещество, което се топи при 234 ° С и след това се разлага при 235 ° С.

Той е много слабо разтворим във вода (1 mg / L) и има молекулно тегло приблизително 149 g / mol. Тази разтворимост се увеличава, ако е в йонната си форма, алендронат.

Това е съединение с висок хидрофилен характер, така че е неразтворимо в органични разтворители.

приложения

Има приложения във фармацевтичната индустрия. На пазара се получава с наименованията Binosto (70 mg, ефервесцентни таблетки) и Fosamax (таблетки от 10 mg и таблетки от 70 mg, прилагани веднъж седмично)..

Като нехормонално лекарство, той помага в борбата срещу остеопорозата при жените в менопауза. При мъжете той действа върху болестта на Paget, хипокалцемия, рак на гърдата, рак на простатата и други заболявания, свързани с костите. Това намалява риска от възможни фрактури, особено на бедрата, китките и гръбначния стълб.

Високата селективност към костите позволява да се намали консумацията на дозите. Поради това пациентите едва ли трябва да консумират таблетки всяка седмица.

Механизъм на действие

Алендроновата киселина е прикрепена към повърхността на кристалите на хидроксиапатита, които образуват костите. Групата ─ОН на бифосфоновия въглерод благоприятства взаимодействията между киселина и калций. Това се проявява преференциално в условията на костно ремоделиране.

Тъй като костите не са инертни и статични структури, но динамични, това закотвяне оказва влияние върху клетките на остеокластите. Тези клетки изпълняват костна резорбция, докато остеобластите са отговорни за нейното изграждане.

След като киселината е закрепена към хидроксиапатита, горната част на структурата му -специфично групата -NH_2- инхибира активността на ензима фарнезил пирофосфат синтетаза.

Този ензим регулира синтетичния път на мевалоновата киселина и следователно пряко влияе на биосинтеза на холестерол, други стероли и изопреноидни липиди..

Когато липидната биосинтеза се промени, пренилацията на протеините също се инхибира, така че без производството на липидни протеини, които са от съществено значение за подновяване на остеокластните функции, те в крайна сметка умират (остеокластна апоптоза).

Като последица от горното, остеокластичната активност намалява и остеобластите могат да работят при конструирането на костта, укрепвайки го и увеличавайки неговата плътност.

Производни на алендронова киселина

За получаване на производно е важно да се модифицира молекулната структура на съединението чрез серия от химични реакции. В случая на алендронова киселина единствените възможни модификации са тези на -NH групите₂ и -ОН (на бифосфоновия въглерод).

Какви промени? Всичко зависи от условията на синтез, наличието на реагенти, мащабирането, добивите и много други променливи.

Например, един от водородите може да бъде заменен с група R─C = O, създавайки нови структурни, химични и физични свойства в производните.

Въпреки това, целта на тези производни е да се получи съединение с по-добра фармацевтична активност и че освен това проявява малки последствия или нежелани странични ефекти за тези, които консумират лекарството

препратки

1. Drake, M.T., Clarke, B.L., & Khosla, S. (2008). Бисфосфонати: механизъм на действие и роля в клиничната практика. Известия за клиника Майо. Клиника Майо, 83(9), 1032-1045.
2. Turhanen, P.A., & Vepsäläinen, J.J. (2006). Синтез на нови производни (1-алканоилокси-4-алканоиламинобутилиден) -1,1-бисфосфонова киселина. Вестник Beilstein за органична химия, 2, 2. doi.org
3. DrugBank. (13 юни 2005 г.). DrugBank. Възстановен на 31 март 2018 г. от: drugbank.ca.
4. Marshall, H. (31 май 2017). Алендронова киселина. Възстановено на 31 март 2018 г. от: NetDoctor.COM
5. PubChem. (2018). Алендронова киселина. Възстановен на 31 март 2018 г. от: pubchem.ncbi.nlm.nih.gov.
6. Wikipedia. (28 март, 2018 г.). Алендронова киселина. Получено на 31 март 2018 г. от: en.wikipedia.org.